我们在实验室模拟了一场生物大迁徙，发现了病毒传播的秘密

生物迁徙究竟是会促进病毒传播，还是会抑制病毒传播？事实上，学界一直有这两种截然相反的观点，并且均有研究支持。为了进一步探究这个问题，中国科学院深圳先进技术研究院的团队通过定量合成生物学手段构建了一个宿主-病毒共迁徙实验系统和数学模型，成功重现细菌迁徙运动对病毒传播可促进和可抑制两个截然相反的现象，为理解生物迁徙提供了新的视角。

撰文 | 张易、傅雄飞（中国科学院深圳先进技术研究院合成所）

动物迁徙与生物迁徙，是两个不同的概念。我们常从纪录片中看到的非洲大迁徙属于动物迁徙的范畴。每年大约有超过一百万只的角马、数十万只斑马和其他草食动物从塞伦盖蒂国家公园迁移到马赛马拉国家保护区，寻找新的草场和水源。此外还有每年的候鸟迁徙、北美帝王蝶的迁徙等。

非洲大迁徙丨图片来源：Veer图库

生物迁徙的概念则更加广泛。生物迁徙是指包括动物、植物、微生物等在内的所有生物，为适应环境变化而发生的迁移现象。比如竹子等草本植物通过地下根系向外扩张形成新植株，这就是植物迁徙。微生物迁徙比较直观的例子是水果表面霉斑从小变大，最后导致水果完全腐烂。

在生物迁徙的过程中，往往伴随着病毒的传播。病毒的生存方式和其他生物不同，必须依赖宿主细胞的物质和能量才能实现自我复制繁殖。自然界中的病毒自身也不具备运动能力，通常需要依赖于宿主的运动实现传播。

那么，问题来了，生物迁徙究竟是会促进病毒传播，还是会抑制病毒传播呢？这是我们今天要聊的主要话题。

传统观点：生物迁徙会加速病毒传播

传统的观点，或者可以说是直觉上，人们认为宿主的运动会加速病毒的传播。因为携带病毒的宿主运动会将病毒带向更远、更广的范围，从而增加了病毒接触新鲜宿主的概率，致使病毒的传播增强。另一方面，迁徙的宿主在迁徙过程中会接触到更多的病毒，从而导致感染病毒的几率变大。

科学家Figuerola曾在2000年分析了雁形类比如雁、鸭、天鹅等迁移中寄生虫感染的多样性和流行度，数据表明每个宿主身上的寄生虫种类或者属数与迁徙距离成正相关，在经历较长距离迁徙的物种中，更高比例的个体被寄生虫感染[1]。

大雁迁徙丨图片来源：Veer图库

1999年至2000年期间，西尼罗河病毒最初沿着北美鸟类迁徙的主要走廊蔓延，并迅速从其在大西洋海岸的纽约市起源点向外扩散[2]。尽管雀形目鸟类候鸟是西尼罗河病毒的适宜宿主并且能够作为有效的传播媒介，但对病毒扩张是由候鸟的活动造成的这个定论依然是模棱两可的。

另一项研究表明，在2007年期间，刚果民主共和国每年迁徙果蝠的涌入时间与当地村庄人类埃博拉疫情暴发的开始时间相重合[3]。

迁徙淘汰假说：生物迁徙会抑制病毒传播

“迁徙淘汰”假说没有明确的提出者，它的形成和发展与多个科学家的研究密切相关。

最初，周期性迁徙被认为是一种减少寄生虫出现的宿主策略。研究者提出的最主要机制是逃避在宿主周围环境中累积的寄生虫。换句话说，动物通过不断迁徙，避免长期待在寄生虫密集的地方，减轻寄生虫负担。此外，种群迁徙的过程也可能将患病动物淘汰，从而保持了迁徙群体的健康性。

20多年来，美国生态学家Altizer一直以帝王蝶为模型研究季节性迁徙对寄生虫流行率的影响，发现迁徙群体中确实发生了迁徙淘汰现象。他们对三种不同迁徙类型的帝王蝶持续追踪，北美东部的帝王蝶A种群每年秋天从加拿大以北的地区迁徙2500公里到达墨西哥中部的过冬栖息地。北美西部的帝王蝶B种群迁徙距离较短，在加利福尼亚海岸附近过冬。而佛罗里达南部的帝王蝶C种群是非迁徙种群世代在此生活。

帝王蝶（大闪蝶）丨图片来源：Veer图库

对于这三种不同迁徙类型的帝王蝶，研究人员通过野外研究和实验研究发现[4]，感染了寄生虫的帝王蝶飞行距离较短，飞行速度也较慢；在秋季迁徙期间，随着帝王蝶向南移动，寄生虫的流行率降低，这与“迁徙淘汰”理论一致。而“迁徙淘汰”又导致了不同迁徙行为的帝王蝶中寄生虫流行率的显著差异：长距离迁徙的A种群的寄生虫流行率低于短距离迁徙的B种群，而非迁徙C种群的寄生虫流行率最高。并且研究还表明，长距离迁徙种群A的寄生虫分离株的毒性低于短距离迁徙种群B和非迁徙种群C的分离株，这说明较长的迁徙距离会淘汰携带高毒性寄生虫基因型的帝王蝶。

两种观点争执不下，到底真相如何呢？

两种观点争议的焦点主要是生物的迁徙运动到底是如何影响病毒传播的，或者说是什么模式的迁徙运动会促进/抑制病毒的传播？并且在病毒“迁徙淘汰”的机制猜想上，以往的研究处于无法统一的状态，有些学者认为是病毒感染导致迁徙能力的下降从而导致了“迁徙淘汰”。例如对比尤伊克天鹅（cygnus columbianus bewickii）的研究表明，禽流感病毒的感染降低了受感染鸟类的飞行距离，但对白额雁禽流感病毒的研究并未发现受感染鸟类和未受感染鸟类的迁徙距离有任何差异。

所以宿主的运动是如何影响病毒传播的呢？在什么模式下宿主运动抑制病毒传播？而抑制状态下的“迁徙淘汰”机制到底是什么？这是我们团队（中国科学院深圳先进研究院研究员傅雄飞团队）感兴趣并且期望探明的问题。

追踪动物迁徙耗时耗力，我们设计了新思路！

以往的生态学家追踪动物迁徙及其中的病毒流行率主要依赖于田野调查，比如在动物迁徙的停留点捕获一定数量的动物收集其血液、粪便、唾液等样本以监测病原虫或病毒的种类及数量，然后将其放回自然；在它们迁徙的未来线路上再次捕获并记录，从而观察动物生理状况及病原虫丰度的变化。

开展红嘴鸥环志与疫病监测丨图片来源：昆明市林草局

整个过程需要耗费大量的人力物力，样本数量有限，往往最终统计的数量达不到期望值。并且，自然界环境复杂多变，研究人员无法控制研究过程中的变量，从而导致在分析结果时无法归结于某个单一关键因素。此外，以往针对病毒传播的时空动力学理论也大多属于总结的经验性理论，缺乏实验体系的验证。

于是，我们团队引入了合成生物学的手段，想到了一个新思路：在实验室模拟一场生物大迁徙，让我们不出门也能开展追踪研究！

细菌是自然界分布最广、个体数量最多的有机体。而噬菌体是一类细菌依赖性的病毒，具有高度的宿主特异性，仅寄居在特异的宿主菌体内。噬菌体侵入细菌细胞后，利用宿主细胞内物质和能量进行自身的复制繁殖，产生子代噬菌体，子代噬菌体释放出宿主体外后又会继续感染新的细菌。细菌-噬菌体的互相作用过程是一个天然的病毒传播问题。并且，现在合成生物学技术的成熟又可以让科研人员随意调控噬菌体和宿主细菌的各项功能元件，因此，噬菌体和宿主细菌的相互作用为研究流行病学中病毒的传播问题提供了一种很好的实验定量研究体系。

因而，我们选择了大肠杆菌这种实验室里司空见惯并且又被研究得很透彻、很容易被基因编辑调控的细菌作为宿主细菌，选择M13这个可特异性感染大肠杆菌的温和型噬菌体作为病毒，构建了一个实验室下的宿主病毒空间互相作用实验体系，来研究宿主运动如何影响病毒传播这个生态学问题。

具体操作很像水果发霉腐烂的过程。大家可以想象一下橙子表面的霉斑，从一个小霉斑点慢慢向外扩张生长成一个大霉斑。我们做的实验很类似，我们将一小滴大肠杆菌液体接种到内含凝胶状营养物质的培养皿上之后，细菌会迅速地繁殖然后向外进行空间扩张。具体的过程就是扩张的最前沿细菌群体向外运动占领新的地盘，然后一部分细菌驻扎下来繁殖更多后代从而彻底占领此地，与此同时，另一部分细菌继续向外运动征战新的地盘。因而这个扩张前沿的细菌群体是一个天然的群体迁徙系统。

如果我们在菌液外一定距离的地方放置一滴噬菌体病毒液体。当空间扩张的细菌群体碰上了噬菌体，就会迅速被噬菌体感染，随后被感染的细菌群体一方面跟随大部队向前继续扩张，另一方面，开始产生新的噬菌体然后感染它们相邻的健康细菌。而计算固定位置处扩张前沿迁徙群体中噬菌体感染者变化的速率就可以表征迁徙群体内病毒的传播能力。基于这个思路，我们利用合成生物学技术，通过调控宿主细菌的运动性以及病毒的繁殖能力，就可以研究宿主的运动性是如何影响病毒传播的。

终于，我们有了新的发现

最终，我们发现：像灯光可以吸引飞蛾一样，当化学物质对细菌具有吸引性时（即趋化性；该状况下的细菌空间扩张被称为定向型空间扩张），细菌的空间扩张速度越快，扩张前沿中噬菌体的传播能力越弱。反之，化学物质对改造后的细菌没有吸引性时（该状况下的细菌空间扩张被称为无方向型空间扩张），改造的细菌空间扩张速度越快，扩张前沿中噬菌体的传播能力反而越强。

我们构建了细菌-噬菌体空间互相作用的数学模型，成功重现了细菌运动性对病毒传播可促进和可抑制这两个截然相反的现象。究其原因，我们发现是宿主对化学物质的趋化性运动是抑制病毒传播的关键因素。利用合成生物学技术，我们通过调控细菌对化学物质的敏感度从而改变其趋化运动能力，成功验证了细菌的趋化运动抑制病毒的传播。

此外，我们还发现，当噬菌体的繁殖能力比较弱的时候，增大细菌的定向迁移速度，病毒甚至能从整个扩张前沿中消失，即发生了“迁徙淘汰”现象。对该现象追根究底，我们发现，引发“迁徙淘汰”的最根本原因是因为病毒“不会运动”，被病毒感染的细菌产生的子代病毒留在原地，它只能感染原地位置临近处的新宿主。这就导致最前沿的迁移群体中健康的宿主位于前方，而被感染的病毒位于后方，健康者和感染者在空间上存在前后有序的空间分布差异。然而，扩张前沿的细菌群体在向前运动的时候会遗留一部分群体驻扎下来繁衍生息彻底占领该位置，因而位于扩张前沿中偏后方的被感染宿主会更容易被淘汰出去，并且迁徙的速度越快，这个淘汰率越大，当速度大到一定程度时，被感染宿主就被完全地清除出扩张前沿了，也即发生了“迁徙淘汰”。

当然，现实自然界中的环境更复杂，前文提到的被感染宿主生理机能变差等因素会进一步加剧迁徙淘汰现象，但我们的研究提供了对迁徙淘汰现象的另一种新解读，研究成果最终发表在了《美国国家科学院院刊》（PNAS）上[5]。

合成生物学助力破解病毒传播

尽管现实中存在更为复杂和多变的人为及环境因素，这项研究为解释迁徙型的北美帝王蝶中携带病原虫的比例远低于定居型的帝王蝶，以及生态学中其他类似现象——即群体迁徙可能导致种群中病毒丰度下降——提供了全新的视角。

只有理解病毒在这些迁徙群体中传播的动力学特征，人类才能预测野生动植物和人类未来的传染病风险。

“细菌-噬菌体共迁移中自发形成的感染者位于后方，而健康者位于前方的这种空间有序分布，致使感染者更容易被淘汰”，这一机制提示：在流行病学背景下制定防控策略时，可以综合考虑生态与行为因素的相互作用，并通过调控生物迁移行为或病毒感染特性等关键因素，应对传染病的传播。

例如，在植物的自然扩张中存在病虫灾害时，因其行为属于非方向性的空间扩张，该种模式下宿主运动是促进病毒传播的，因而要人为干预，及时清理病虫植株以防病虫灾害。而对于类似帝王蝶等存在明确目标的物种空间扩张中，宿主运动会抑制病毒传播，在防控帝王蝶群体中病毒的传播策略时则可适度降低干预。

除了指导非致命性传染病防控，该研究也为其他如致命病毒在宿主中的传播问题提供了新的策略和实验手段，例如可通过在实验室体系下构建“宿主-致死性病毒”互相作用实验系统定量系统地研究致命性病毒传播问题。

并且，该研究通过在分子层面定量调控细菌迁移速度和噬菌体侵染能力，结合数理模型，揭示了在定向空间扩张中宿主与病毒共迁移系统的时空有序结构，从而解释了群体层面生物的“迁徙淘汰”机制，实践了定量合成生物学“造物致知”的理念。

定量合成生物学作为一项前沿交叉学科，该研究为物理学、定量生物学、计算生物学、生态学和传染病学等多学科的交叉融合提供了示范。

下一步，我们团队计划在实验室体系下构建“宿主-致死性病毒”互相作用的合成生态实验系统，定量系统地研究致命性病毒传播问题，从而对现实世界中传染病传播的问题进行更深入全面的研究。

合成生物学是一个快速发展的领域，我们相信，未来，合成生物学在疾病治疗、生物制造、环境保护、合成生命、合成生态系统等领域的突破，不仅有助于推动科学技术的发展，还将对社会、经济和环境产生深远的影响。

参考文献

[1] J. Figuerola, A. J. Green, Haematozoan Parasites and Migratory Behaviour in Waterfowl. Evolutionary Ecology14, 143–153 (2000).

[2] J. H. Rappole, S. R. Derrickson, Z. Hubálek, Migratory Birds and Spread of West Nile Virus in the Western Hemisphere. Emerg. Infect. Dis.6, 397–400 (2000).

[3] E. M. Leroy, et al., Human Ebola Outbreak Resulting from Direct Exposure to Fruit Bats in Luebo, Democratic Republic of Congo, 2007. Vector-Borne and Zoonotic Diseases9, 723–728 (2009).

[4] S. Altizer, R. Bartel, B. A. Han, Animal Migration and Infectious Disease Risk. Science331, 296–302 (2011).

[5] Y. Zhang,Q. Hu,Y. Su,P. Chu,T. Wei,X. Li,C. Liu, & X. Fu, Navigated range expansion promotes migratory culling, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 121 (50) e2408303121, https://doi.org/10.1073/pnas.2408303121 (2024).